Il existe des moments dans l’histoire de la réussite scientifique qui marquent la fin d’une époque et le début d’une nouvelle phase de la réalité pour l’humanité.
La signification de ces points d'inflexion est parfois facilement évidente. La première étape de l'astronaute de la NASA Neil Armstrong sur la surface de la lune le 20 juillet 1969 a marqué une nouvelle phase de l'exploration spatiale. Il faut plusieurs années pour que l’importance historique se manifeste, avec un impact qui prend de l’importance au fil des décennies. Ce fut le cas avec le développement de l'horloge mécanisée du 15ème siècle et l'invention du téléphone en 1876.
Les tentatives visant à débarrasser les gens de leur fardeau du cancer remontent à 1600 avant JC, lorsque la maladie a été reconnue pour la première fois. Mais l'idée d'utiliser le système immunitaire du patient pour éliminer les cancers agressifs est plus récente. Le prix Nobel Paul Ehrlich a d'abord postulé que le système immunitaire pouvait contrôler les tumeurs il y a plus de 120 ans. Depuis lors, les chercheurs ont essayé de renforcer le système immunitaire pour éliminer les cancers.
Cette semaine, le prix Nobel de physiologie ou de médecine 2018 a été décerné à James P. Allison et Tasuku Honjo pour leurs découvertes qui ont conduit à la mise au point de nouveaux médicaments qui activent le système immunitaire et le poussent à lutter contre les cancers. Ces thérapies peuvent vaincre même les tumeurs malignes les plus meurtrières.
Allison et Honjo ont révolutionné notre compréhension de la façon dont le système immunitaire reconnaît les cellules tumorales et ont créé un changement de paradigme en oncologie clinique qui modifiera probablement la façon dont nous traitons le cancer dans un avenir proche.
Armes standard pour lutter contre le cancer
À ce jour, nos meilleurs outils pour traiter les cancers agressifs qui se sont étendus au-delà du domaine de la chirurgie curative ont été la radiothérapie et les agents de chimiothérapie systémique.
Pour la plupart, ces traitements tuent les cellules tumorales en division rapide en endommageant leur ADN ou en perturbant d'autres processus cellulaires essentiels. Cela a conduit à la plupart des avancées thérapeutiques significatives que nous avons réalisées en termes de survie à long terme chez les patients atteints de cancers avancés.
Je pense que l'immunothérapie du cancer sera bientôt égale ou équivalente à l'impact de la radiothérapie et de la chimiothérapie sur les patients atteints d'un cancer.
Pour comprendre l’importance des découvertes d’Allison et de Honjo, il faut comprendre que les chercheurs tentent de rassembler une puissante réponse immunitaire contre les cellules tumorales depuis un siècle. Avant les travaux d'Allison et Honjo, les chercheurs croyaient que les cancers agressifs se développaient sans contrôle en raison d'une réponse immunitaire trop faible. Le consensus était que si l'on pouvait stimuler le système immunitaire, il réagirait et détruirait les cellules tumorales invasives.
Points de contrôle immunitaires
Cependant, Allison et Honjo ont fait un bond en avant en décrivant deux voies très importantes et puissantes - appelées «points de contrôle immunitaires» - qui peuvent bloquer la réponse immunitaire. Ces voies inhibent les cellules T (globules blancs chargés de détruire les cellules infectées par le virus et les cellules tumorales) et les empêchent de «voir» et d’attaquer la tumeur.
Allison et Honjo ont identifié et caractérisé deux protéines différentes, appelées respectivement CTLA-4 et PD-1, situées à la surface des lymphocytes T. Lorsque ces protéines interagissent avec des protéines correspondantes sur des cellules tumorales ou d'autres cellules immunitaires - la manière dont une clé s'ajuste à une serrure - les cellules T tombent en «mode veille» et n'attaquent pas la tumeur.
Chez de nombreux patients cancéreux, ces voies de CTLA-4 et PD-1 inhibent l'activité immunitaire anti-tumorale. Sans surveillance immunitaire, les tumeurs se développent et se propagent. Cela signifiait que nos premières tentatives pour activer le système immunitaire étaient comme essayer de conduire une voiture avec la pédale de frein appuyée au sol. Peu importe comment nous avons essayé ou mis les gaz, les freins ont contrecarré tout progrès.
Mais les recherches d'Allison et Honjo ont mené au développement d'un nouveau type de médicament: les anticorps monoclonaux qui bloquent les voies de régulation contrôlées par CTLA-4 et PD-1. Ces médicaments, appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, s'attachent essentiellement aux protéines CTLA-4 et PD-1 et les empêchent d'éteindre les lymphocytes T. Ces nouveaux anticorps-médicaments ont conduit à des régressions dramatiques des tumeurs. Les résultats sont si impressionnants que la FDA a approuvé leur utilisation pour une variété de cancers avancés tels que: le mélanome métastatique, le cancer du poumon, le cancer du rein, le cancer de la vessie, le cancer de la tête et du cou et d'autres tumeurs.
Les anticorps qui bloquent la PD-1 et la CTLA-4, appelés inhibiteurs du point de contrôle immunitaire, sont utilisés en immunothérapie du cancer pour bloquer les signaux des cellules tumorales et d'autres cellules régulatrices. Cela active le système immunitaire et conduit à une augmentation des cellules T qui tuent ensuite les cellules tumorales. (Lan Hoang-Minh, Ph.D., Programme d'immunothérapie pour les tumeurs cérébrales à l'Université de Floride, CC BY-SA) Un nouvel arsenal de médicaments inhibiteurs de point de contrôle
L’enthousiasme suscité par l’immunothérapie du cancer tient en grande partie au fait que ces nouveaux médicaments révolutionnent la manière dont nous traitons les tumeurs malignes avancées dans lesquelles la chimiothérapie, la chirurgie et la radiothérapie ont échoué. En outre, l’immunothérapie anticancéreuse est déjà devenue le traitement de choix en première intention pour certains cas de mélanome métastastique, la forme la plus mortelle de cancer de la peau. Il est actuellement en cours d'évaluation en tant qu'option de première intention par rapport à la chimiothérapie classique utilisée dans d'autres cancers.
CTLA-4 et PD-1 ne représentent que les deux premiers points de contrôle immunitaires bien caractérisés parmi une liste de plus en plus longue de cibles identifiées sur des cellules immunitaires et jugées importantes pour moduler la lutte contre les tumeurs à lymphocytes T.
Plus d'une douzaine d'inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sont déjà en développement clinique et les possibilités d'association de ces nouveaux inhibiteurs à celles dont il a déjà été démontré qu'elles amélioraient la réponse clinique chez les patients traités ont été infinies.
Les risques de déchaîner le système immunitaire
Bien que la thérapie immunitaire soit une percée, elle n’est pas sans risque pour le patient. Le fait de freiner le système immunitaire peut entraîner des conséquences indésirables, voire mortelles, pour les patients traités avec des médicaments. Le pouvoir meurtrier du système immunitaire est étroitement régulé afin de protéger les cellules normales des attaques pouvant endommager les tissus critiques. Supprimer les freins avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires peut provoquer une inflammation dommageable de la peau, des intestins, du cœur, des poumons et d'autres organes vitaux. Ces risques peuvent s’additionner lorsque ces inhibiteurs puissants sont combinés. Et, les effets secondaires à long terme de l'inhibition du point de contrôle immunitaire ne sont pas entièrement compris.
Bien que les réponses cliniques à ces traitements puissent être dramatiques, les régressions tumorales à long terme ne sont obtenues que chez une minorité (généralement moins de 20 à 30% selon le type de tumeur) des patients traités. En outre, l'utilisation des inhibiteurs de points de contrôle PD-1 et CTLA-4 n'a pas prouvé son efficacité contre tous les types de tumeurs. Dans nos propres études sur les tumeurs cérébrales malignes, mes collègues et moi-même avons identifié des propriétés uniques qui les rendent résistantes à l'immunothérapie et ont commencé à identifier des stratégies pour surmonter cette résistance au traitement.
Nous avons donc encore beaucoup à apprendre et d'importants progrès à faire pour optimiser les avantages de l'immunothérapie pour tous les patients. Néanmoins, nous sommes définitivement entrés dans une nouvelle ère de médecine clinique avec des progrès accélérés dans les traitements oncologiques.
Le cancer sera diagnostiqué chez plus d'une personne sur trois au cours de sa vie. Malgré nos progrès constants dans la prévention du cancer et la détection précoce, une proportion importante de ces personnes seront confrontées à une maladie avancée. Avec les progrès rapides et continus misant sur les découvertes pionnières d'Allison et de Honjo, il est de plus en plus probable que le système immunitaire du patient s'avérera la stratégie la plus efficace et la défense finale contre une tumeur maligne en progression et implacable.
Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation.
Duane Mitchell, professeur de neurochirurgie, Université de Floride
