Vous pouvez avoir le malheur de savoir qu'un oignon est une croissance osseuse qui se forme à la base de votre gros orteil. Lorsque cette bosse commence à irriter le reste de votre pied, elle doit disparaître.
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Grincer serait la bonne réaction ici. Sur l'échelle de la douleur, une oignonectomie ne se compare pas à un membre scié; il n'est pas particulièrement risqué sur le plan médical. Mais puisqu'il s'agit "de couper des os en trop, de couper le gros orteil en deux et de le réassembler", explique David Soergel, médecin en chef de la société pharmaceutique Trevena Inc, "c'est en fait une opération très douloureuse." La qualité en fait la chirurgie idéale pour tester de nouveaux analgésiques à la pointe de la technologie, tels que l'olicéridine, le composé opioïde le plus récent et le plus prometteur de Trevena.
Depuis plus de 200 ans, les médecins soulagent la douleur de leurs patients avec de la morphine, un médicament isolé du pavot à l'opium et nommé d'après le nom de Morpheus, dieu grec des rêves. Et la morphine est généralement à la hauteur de sa réputation d'analgésique efficace. Mais en raison de son fonctionnement sur le système nerveux central, la morphine a également une foule d’effets secondaires notoires, allant de la nausée à la dépression respiratoire mettant la vie en danger en passant par la dépendance. En 2014, Soergel et son équipe étaient donc à la recherche d'un antidouleur plus sûr et plus efficace. L'espoir était que Oliceridine pourrait fournir un soulagement de la douleur égal ou supérieur à la morphine, tout en réduisant ces effets secondaires désagréables.
Au cours de l’essai, 330 patients ayant subi une ouionectomie ont reçu de l’olicéridine, de la morphine ou un placebo après leur chirurgie. Ceux qui ont reçu l'un ou l'autre médicament ont signalé un soulagement de la douleur en quelques minutes (au lieu de plusieurs heures pour les âmes pauvres à qui on n'avait donné que le placebo). Cependant, alors que les patients recevant 4 mg de morphine ont déclaré qu'il leur fallait environ une demi-heure pour ressentir un quelconque soulagement, ceux ayant reçu 4 mg d'olicéridine ont signalé une moyenne de seulement deux minutes. L'olicéridine, conçue pour tirer parti des nouvelles connaissances des chercheurs sur les neurosciences sous-jacentes aux opioïdes, s'est finalement révélée être un analgésique environ trois fois plus puissant que la morphine. Mieux encore, des études examinées par des pairs ont montré qu'il était beaucoup moins susceptible de provoquer des effets secondaires dangereux.
Le résultat "pourrait être une avancée substantielle dans la pharmacothérapie des opioïdes", ont rapporté Soergel et ses collègues dans le journal PAIN en juin de la même année. Ils ont développé le potentiel du médicament dans le résumé d'une autre étude, présentée en octobre 2016 lors de la réunion annuelle de l'American Society of Anesthesiologists. "Ce mécanisme d'action novateur pourrait conduire à ... une analgésie rapide et efficace avec une sécurité et une tolérance améliorées", a écrit l'équipe.
Aujourd'hui, l'olicéridine est le seul composé de ce type à être testé sur l'homme. Il en est actuellement aux essais cliniques de phase III, dont les résultats sont attendus au début de 2017; Si tout se passe bien, il pourrait être commercialisé dans les prochaines années, selon Jonathan Violin, cofondateur de Trevena. Le potentiel de la drogue est grand. L'olicéridine - et d'autres composés similaires - pourrait n'être que le premier d'une multitude de médicaments offrant tout le puissant soulagement de la douleur provoqué par la morphine, mais avec beaucoup moins d'effets secondaires dévastateurs. Et ils ont tous été rendus possibles par notre nouvelle compréhension de la neuroscience derrière ces composés. «Cela pourrait être le premier d'une nouvelle classe d'opioïdes», déclare Violin.
Et la vérité est qu'il est temps.
Un comprimé de Vicodin, l'un des nombreux opioïdes sur ordonnance actuellement sur le marché. (Norma Jean Gargasz / Alamy) Une révolution en suspens
Peu d'éléments de médecine n'ont pas progressé depuis le 19ème siècle. Aujourd'hui, les médecins travaillent dans des salles d'opération antiseptiques et utilisent des antibiotiques pour lutter contre l'infection plutôt que des scies à os pour le retrait des membres gangrenés. L'anesthésie moderne est une préparation médicale sophistiquée, comparée au chloroforme sur un chiffon ou un coup de whisky. Mais pour le traitement de la douleur intense, nous utilisons toujours la même substance que nous utilisons depuis au moins 3 400 AEC: l'opium.
Il y a une raison pour laquelle nous avons été si fidèles à cette fleur: ça marche. Depuis l’antiquité, les humains ont utilisé le pouvoir du pavot à opium pour soulager la douleur, traiter les maladies et générer de l’euphorie. La civilisation sumérienne connaissait le pavot sous le nom de hul gil, ou «plante de la joie», il y a plus de 5 000 ans; des artefacts grecs remontant à 1500 av. J.-C. des médecins romains des premier et deuxième siècles de notre ère ont recommandé l'opium mélangé à du vin avant l'amputation des membres. En 1784, le chirurgien britannique James Moore a enregistré la première utilisation connue de l'opium pour soulager la douleur après une intervention chirurgicale.
En 1805, le pharmacien allemand Friedrich Serturner changea le jeu en isolant la morphine de l'opium. D'autres développements au cours de ce siècle développeraient ce succès en améliorant la distribution et la distillation de ce composé puissant. Dans les années 1850, le développement de la seringue hypodermique a permis d'administrer des doses exactes de morphine directement dans le sang du patient, ce qui serait essentiel pour les amputations dans les hôpitaux de campagne pendant la guerre de sécession. Dans les années 1890, la morphine a été étendue à un éventail de médicaments analogues à la morphine connus sous le nom d’opioïdes.
Ensemble, cette série de médicaments - qui sont aujourd'hui disponibles sous forme de pilules, d'injections, de sucettes et de patchs - a révolutionné le traitement de la douleur. Mais le soulagement qu’ils apportent n’est pas gratuit. La morphine serait également avoir un côté sombre. Même au 19ème siècle, la dépendance parmi les soldats était suffisamment répandue pour mériter le surnom de «maladie du soldat».
Aujourd'hui, la dépendance à la morphine est la maladie de l'Amérique. Aux États-Unis, la surprescription et l'abus de médicaments opioïdes ont conduit à une crise croissante de la dépendance. Depuis 1999, le nombre d’overdoses mortelles d’opioïdes aux États-Unis a quadruplé. Il en va de même pour le nombre d'ordonnances prescrites pour les analgésiques opioïdes. Selon Debra Houry, directrice du Centre national de prévention et de contrôle des blessures au CDC, 249 millions d’ordonnances d’opioïdes ont été rédigées en 2013, assez pour que chaque adulte américain ait son propre flacon. Et beaucoup de ceux qui développent une dépendance à ces médicaments passent à une drogue moins chère et plus dangereuse du marché noir: l'héroïne.
Dans les années 1890, Bayer Pharmaceuticals a commencé à commercialiser de l’héroïne - fabriquée en appliquant le processus chimique d’ acétylation à la morphine - en tant qu’alternative supposée plus puissante et moins addictive à la morphine. L'héroïne se révélerait être environ deux à quatre fois plus puissante que la morphine, mais prétendre qu'elle entraînait moins de dépendance se révélerait non fondée de manière dramatique. En 2015, l'American Society of Addiction Medicine estimait à près de 600 000 le nombre d'Américains toxicomanes à l'héroïne. Selon le rapport sur la toxicomanie publié par le Surgeon General en novembre, plus de 28 000 Américains sont morts d'avoir consommé des opioïdes sur ordonnance ou de l'héroïne en 2014.
Que peut-on faire contre cette épidémie d’analgésiques très addictifs et souvent mortels? Vous pourriez penser que la solution évidente consisterait à abandonner les opioïdes. Le problème, c’est que le patient n’a que très peu de douleur et jusqu’à présent, seuls des opioïdes sont disponibles pour la soulager.
Mais cela peut être sur le point de changer. De nouvelles recherches sur les mécanismes moléculaires sous-jacents des opioïdes ont permis la découverte de nouveaux composés qui pourraient simplement permettre de soulager la douleur sans certains des pires effets secondaires des opioïdes traditionnels. (L'écrivain scientifique Bethany Brookshire a récemment écrit sur Science News pour parler de certains de ces nouveaux composés.) Si cette recherche porte ses fruits, la morphine pourrait bientôt devenir la scie à os du XIXe siècle, ouvrant la voie à une révolution de nouveaux médicaments qui ne causent pas dépendance physique, et sur laquelle il est impossible de surdose. Médicaments pour lesquels le risque de dépendance sera négligeable, voire même totalement disparu.
S'ils se défont.
Laura Bohn dans son laboratoire à l'institut de recherche Scripps. (Jeremy Pyle / TSRI Outreach) La double porte
Les opioïdes traditionnels, y compris la morphine, le fentanyl synthétique puissant et le Vicodin que votre dentiste vous fournit, agissent tous en se liant aux récepteurs opioïdes du système nerveux. Ces récepteurs sont de trois types: mu, delta et kappa. C'est au récepteur mu-opioïde que les opioïdes exercent leur magie, en activant une cascade de signaux cellulaires qui déclenchent leurs effets analgésiques. Dans le langage des neurosciences, les opioïdes sont des «agonistes» des récepteurs mu, par opposition aux «antagonistes», composés qui se lient à un récepteur et le bloquent, empêchant ainsi la signalisation cellulaire. Lorsqu'un opioïde se lie au récepteur mu-opioïde, il réduit finalement le volume sur les nerfs qui communiquent la douleur. Ceci, bien sûr, est l'effet désiré.
Malheureusement, ce n'est pas tout. Les opioïdes libèrent également le neurotransmetteur dopamine, ce qui provoque une euphorie et peut entraîner une dépendance. Ces composés empêchent également les cellules nerveuses de se déclencher plus généralement, y compris dans les parties du cerveau qui régulent la respiration, ce qui peut être dangereux. Prenez trop d'opioïdes, arrêtez de respirer et mourez; c'est ce que c'est que de faire une overdose. Le CDC estime que 91 Américains meurent chaque jour des suites d’une surdose d’opioïdes. Les effets secondaires vont de la constipation à la nausée en passant par le développement rapide de la tolérance, de sorte que des doses toujours plus élevées sont nécessaires pour obtenir le même effet.
Pendant longtemps, on a pensé qu'il ne s'agissait que du forfait. Pour soulager la douleur, il fallait vivre avec les effets secondaires, car ils résultaient de la signalisation des récepteurs mu-opioïdes. Ensuite, Laura Bohn a ouvert la voie à une nouvelle science du soulagement de la douleur.
En 1999, Bohn était chercheur postdoctoral au laboratoire Marc Caron de l’Université Duke pour étudier le fonctionnement du récepteur des opioïdes chez la souris. À l'époque, il s'agissait d'une recherche fondamentale, c'est-à-dire qu'elle n'avait pas été entreprise dans le cadre d'un plan visant à développer de nouveaux médicaments contre la douleur. Au contraire, dit-elle, c'était le genre de science pour la science à laquelle on s'attendait à des réductions budgétaires. «Vous vous souvenez que dans les années 1980, tous les politiciens diraient:" Comment cela peut-il aider? Pose une souris sur une plaque chauffante? ", Déclare Bohn, pharmacologue au Scripps Research Institute de Jupiter, en Floride. "Eh bien, c'est comme ça que ça aide."
À l'époque, les chercheurs savaient qu'il y avait deux protéines impliquées dans la signalisation des récepteurs opioïdes: la protéine G et une autre appelée bêta-arrestine. Pour explorer la fonction de la bêta-arrestine, Bohn a pris un groupe de souris «knock-out» bêta-arrestines - des animaux génétiquement manipulés de manière à ce que leur corps ne contienne plus de bêta-arrestine - et leur a administré de la morphine à côté d'un groupe de souris régulières. On savait très bien comment les souris réagissaient à la morphine. Par conséquent, toute réponse différente chez les souris knock-out fournirait des indices sur le rôle de la bêta-arrestine.
Lorsque vous leur donnez de la morphine, les souris normales ont tendance à courir dans une joie apparente. Les souris knock-out ne l'ont pas. «Lorsque nous avons commencé à traiter les animaux avec de la morphine, il était vraiment évident de faire la différence entre les types sauvages et ceux qui n'avaient pas de bêta-arrestine», dit Bohn. «C’est évident au point où un enfant de six ans est entré dans le laboratoire et a déclaré:« Ces souris sont différentes des autres souris ».» Des recherches ultérieures ont montré des signes encore plus prometteurs: les souris knock-out montraient moins de constipation et de dépression respiratoire lorsque donné de la morphine, et la morphine s'est avérée plus efficace pour soulager la douleur.
Soudain, il est apparu que l'hypothèse à double tranchant n'était pas nécessairement vraie. Les effets des opioïdes, semblait-il, ne devaient pas nécessairement être combinés: vous pouviez créer certains effets souhaités et en laisser d'autres. Comme le dit le violon de Trevena: «En l'absence de bêta-arrestine, la morphine était un meilleur médicament."
La découverte clé était que les opioïdes «ne sont pas des commutateurs marche / arrêt», explique Bohn. «Ce n'est pas la clé, où la clé entre et tourne, tourne et tourne, elle s'ouvre simplement.» Au lieu de cela, le récepteur est comme une double porte de jardin pouvant s'ouvrir sur deux voies, la protéine G et la bêta-arrestine. chemins. Utilisez de la morphine pour déverrouiller la porte et elle s’ouvre comme une seule unité sur les deux chemins. Changez la porte elle-même pour que le côté bêta-arrestine reste verrouillé - comme chez les souris knock-out de Bohn - et vous pouvez vous ouvrir à la voie de la protéine G et profiter des avantages cruciaux de la morphine avec moins d'effets secondaires.
Selon Bohn, il se peut que les effets secondaires et les effets désirés ne soient pas toujours parfaitement divisés en signaux de signalisation bêta-arrestine et protéine G au niveau de chaque récepteur. Mais «ce sont des choses que nous devons apprendre», dit-elle. «Cela nous rappelle en quelque sorte à la recherche fondamentale et à la compréhension de la physiologie».
Le problème est que vous ne pouvez pas changer la porte du récepteur mu elle-même chez l'homme; cela nécessiterait une manipulation génétique avant la naissance. Il fallait donc un ensemble de clés différent: de nouveaux médicaments, des «agonistes biaisés» de la protéine G, qui n'ouvriraient que le côté protéine G de la porte et laisseraient la boîte à effets secondaires nocifs de Pandore bien verrouillée. En 2004, Bohn a commencé à chercher ces clés. elle serait rejointe en 2008 par les gens de Trevena. «Ils ont pris cela pour un chemin de développement de médicaments et je l'ai pris pour un chemin académique», a déclaré Bohn. "Je pense que nous sommes tous en train de venir et de voir que oui, il y a une certaine promesse à cela."
Une publicité trompeuse pour Vicodin, publiée en 1992. (North Carolina Medical Journal, vol. 53) La nouvelle morphine
En termes de mise sur le marché et dans les prescriptions des patients, Oliceridine est en avance sur ses concurrents. Mais ce n'est pas le seul médicament prometteur. Un autre composé, connu sous le nom de PZM21, semble réduire la respiration, ce qui signifie ralentir ou gêner la respiration, à un degré moindre que celui de l'olicéridine chez les rongeurs, selon des travaux publiés dans la revue Nature en septembre. Il y a également des indications que cela pourrait être moins gratifiant, c'est-à-dire moins addictif que les opioïdes traditionnels.
Comme l’olicéridine, le PZM21 est un composé opioïde à agoniste biaisé, mais sa structure chimique est différente. Selon le pharmacologue Brian Shoichet de l’université de Californie à San Francisco, l’un des auteurs de l’étude Nature, le pharmacologue Brian Shoichet n’a pas encore clarifié les résultats de la recherche. «Outre l'utilisation clinique, PZM21, [Oliceridine] et d'autres, sont des molécules d'outils qui peuvent nous aider à comprendre la biologie de la dépendance», a-t-il déclaré. "Couplé à la bonne pharmacologie, il pourrait vraiment élargir nos possibilités de découverte de toutes nouvelles molécules conférant de tout nouveaux effets biologiques."
D'autres pistes de réflexion vont au-delà de l'approche préconçue de Bohn en matière d'agonistes. Le chercheur Andrew Coop de la faculté de pharmacie de l'Université du Maryland travaille depuis plus de 10 ans sur un opioïde synthétique appelé UMB425, adoptant exactement l'approche inverse de celle de chercheurs travaillant sur des agonistes biaisés tels que Oliceridine et PZM21. Plutôt que de concevoir un médicament de plus en plus sélectif afin de suivre une voie spécifique, il demande: «pourquoi ne pas aller dans l'autre sens et atteindre une deuxième cible qui la module?» Cette approche - utiliser un médicament pour en toucher plusieurs récepteurs - est connue sous le nom de polypharmacologie. Le résultat est un médicament qui, du moins chez les rongeurs, soulage mieux la douleur que la morphine et développe moins de tolérance.
Et ce n'est que la pointe de la révolution des analgésiques. Les travaux de Stephen Husbands, chimiste spécialisé en médecine à l'Université de Bath, sont un autre exemple de l'approche de la polypharmacologie. Son composé, BU08028, est structurellement similaire à la buprénorphine, un médicament utilisé pour traiter les troubles de l'utilisation d'opioïdes. Il agit à la fois sur le récepteur opioïde mu et sur le récepteur nociceptine, qui est lié aux récepteurs opioïdes. Chez les singes, les maris ont montré que BU08028 soulage la douleur sans causer de dépendance, de dépendance ou de dépression respiratoire.
Les nouveaux médicaments contre la douleur pourraient n'être que le début. De nombreux récepteurs dans le cerveau, y compris les récepteurs de la dopamine, de la sérotonine et des cannabinoïdes, peuvent également être ciblés à l'aide de l'approche agoniste biaisée, produisant peut-être de meilleurs antidépresseurs ou d'autres médicaments. Trevena étudie déjà un composé qui agit comme un agoniste biaisé au niveau du récepteur delta-opioïde en tant que médicament potentiel contre la migraine, selon Violin. Les médicaments antérieurs qui ciblaient le récepteur delta ont provoqué des convulsions, mais pas le composé de Trevena (la théorie est que les convulsions étaient causées par la signalisation de la bêta-arrestine).
Coop, qui espère tester l’UMB425 chez les primates et un jour chez l’homme, affirme que toute cette compétition est une bonne chose. «C’est bien d’avancer dans tous ces mécanismes», dit-il. "Cela augmente nos chances qu'un de ceux-ci soit réellement capable de réussir."
Une dose de prudence
Le potentiel de ces opioïdes de nouvelle génération est grand. Mais dans le développement de médicaments, rien n'est garanti. L'olicéridine pourrait poser un problème imprévu lors des essais cliniques; UMB425 pourrait s’avérer trop addictif ou trop toxique chez l’homme. Un chimiste du marché noir pourrait synthétiser l’un de ces nouveaux composés et provoquer un contrecoup réglementaire. (Ce n’est pas une préoccupation abstraite: l’année dernière, la DEA a annoncé son intention de placer les composants actifs de l’usine de kratom dans l’Annexe I restrictive, à la suite de rapports faisant état de personnes utilisant l’usine pour traiter la douleur ou la dépendance aux opioïdes. Cela pourrait entraver les recherches sur la mitragynine. pseudoindoxyl, un autre nouvel opioïde prometteur basé sur des composés présents dans Kratom.)
Dans le passé, étant donné certaines promesses douteuses de l'industrie concernant la toxicomanie et les médicaments contre la douleur, Bohn craint particulièrement de réclamer trop, trop tôt. «Je suis très conservatrice à ce sujet parce que je pense que nous devons faire très attention à ne pas répéter les problèmes du passé et à trop vendre un opiacé et à dire que cela ne créera pas de dépendance - comme certaines entreprises l’ont fait», dit-elle. Sa philosophie est désormais de supposer que toutes ces drogues présentent un risque de dépendance et de les traiter avec prudence. Dans le même temps, même si la dépendance reste un risque, les médicaments qui éliminent d’autres effets secondaires représenteront un progrès considérable.
Cependant, l'approche de Bohn soulève une question cruciale: la dépendance peut-elle jamais être totalement atténuée - ou les analgésiques présentent-ils toujours un risque de conséquences néfastes? Découpler les deux semble certainement scientifiquement possible, dit Coop, compte tenu des modèles actuels de polarisation et de polypharmacologie. Mais la dépendance est une bête aux multiples facettes et il peut toujours y avoir de nouveaux composants qui ne sont pas encore compris. Il n'y a peut-être pas de solution miracle, concède Coop. "Il y a eu plusieurs fausses fausses en ce qui concerne la séparation des effets indésirables des opioïdes des effets indésirables, et les approches actuelles pourraient à nouveau ne pas se traduire par le traitement des personnes en clinique."
En d'autres termes, un peu d'excitation est justifiée, mais ne cédez pas pour l'instant la morphine à la salle des curiosités médicales. «Je pense que nous devrions procéder avec précaution, mais aussi saisir l'opportunité formidable», a déclaré Bohn. "C'est une réelle opportunité dans le développement pharmaceutique."
Note du rédacteur en chef, 16 janvier 2017: En raison d'une erreur de rédaction, la légende de la photo indiquait initialement que la publicité de Vicodin parue dans le North Carolina Medical Journal avait été publiée en 1940. En fait, le journal a commencé à être publié cette année-là.
