La dépendance à une drogue - qu’il s’agisse de l’alcool, du tabac, des opioïdes ou de drogues illicites, comme la cocaïne - est une maladie chronique à l’origine d’un comportement compulsif de recherche de drogue que les individus trouvent difficile ou impossible à contrôler même s’ils sont conscients des conséquences néfastes, souvent mortelles. .
L'utilisation à long terme modifie la structure des régions du cerveau liées au jugement, au stress, à la prise de décision et au comportement, rendant de plus en plus difficile d'ignorer les fringales.
Je suis chercheur postdoctoral au laboratoire de Ming Xu à l'Université de Chicago, où nous étudions la toxicomanie, dans le but de trouver un traitement efficace. Dans un article de Nature Biomedical Engineering, nous décrivons une nouvelle approche, que nous avons développée et testée, qui bloque la recherche de cocaïne chez les souris et les protège en réalité de doses élevées qui seraient autrement mortelles.
Comment la thérapie génique peut-elle arrêter la dépendance?
Présent dans le foie et le sang humains, il existe une enzyme naturelle appelée butyrylcholinestérase, que nous abrégons en BChE. L’une des tâches de cette enzyme est de décomposer ou de métaboliser la cocaïne en composants inactifs et inoffensifs. En fait, il existe même un BChE humain mutant (hBChE), qui a été génétiquement modifié pour accélérer considérablement le métabolisme de la cocaïne. Cette enzyme super mutante devrait devenir une thérapie pour traiter la dépendance à la cocaïne. Toutefois, administrer l'injection de l'enzyme active aux toxicomanes et maintenir son efficacité chez les animaux vivants est un défi.
Ainsi, au lieu de donner l'enzyme aux animaux, nous avons décidé de concevoir des cellules souches de la peau portant le gène de l'enzyme BChE. De cette façon, les cellules de la peau seraient capables de fabriquer elles-mêmes l’enzyme et d’alimenter l’animal.
Dans notre étude, nous avons d’abord utilisé la technique d’édition de gènes CRISPR pour éditer les cellules souches de la peau de souris et incorporer le gène hBChE. Ces cellules cutanées modifiées ont produit des taux élevés et constants de la protéine hBChE, qu'elles ont ensuite sécrétées. Ensuite, nous avons cultivé ces cellules souches en laboratoire et créé une couche plate de tissu ressemblant à la peau qui a pris quelques jours pour se développer.
Une fois la peau cultivée en laboratoire terminée, nous l'avons greffée sur des animaux hôtes où les cellules ont libéré des quantités significatives d'HBChE dans le sang pendant plus de 10 semaines.
Avec la greffe de peau génétiquement modifiée libérant hBChE dans la circulation sanguine des souris hôtes, nous avons émis l’hypothèse que si la souris consommait de la cocaïne, l’enzyme le hacherait rapidement avant de déclencher la réaction de plaisir addictif dans le cerveau.
«Immunisation» contre la cocaïne
La cocaïne agit en élevant les niveaux de dopamine dans le cerveau, ce qui engendre des sentiments de récompense et d’euphorie, ce qui déclenche une soif de drogue.
Les animaux qui ont reçu la greffe de peau modifiée ont été en mesure d'éliminer les quantités injectées de cocaïne plus rapidement que les animaux témoins. Leur cerveau avait également des niveaux inférieurs de dopamine.
De plus, les greffes de peau de cellules productrices d’hBChE peuvent réduire efficacement le taux de surdose mortelle de 50% à zéro lorsque les animaux reçoivent une dose élevée, potentiellement mortelle de cocaïne. Lorsque les animaux ont reçu une dose mortelle, tous les animaux témoins sont morts mais aucun des animaux ayant reçu la peau modifiée n'a péri. C'était comme si l'enzyme produite par la greffe de peau avait immunisé les souris contre une overdose de cocaïne.
Nous avons ensuite évalué si les cellules productrices de hBChE pouvaient protéger du développement de la recherche de cocaïne. Nous avons utilisé des souris formées pour révéler leur préférence pour la cocaïne en passant plus de temps dans un environnement riche en cocaïne. Sous le même dosage et les mêmes procédures d'entraînement, les animaux normaux ont acquis une préférence pour la cocaïne, alors que les animaux hôtes avec la greffe de peau n'ont pas montré cette préférence, ce qui indique que la greffe de la peau des cellules hBChE bloque efficacement l'effet de récompense induit par la cocaïne. De manière similaire, hBChE dérivé de la peau perturbe efficacement et spécifiquement la récurrence de la recherche de cocaïne après 25 jours de sevrage.
Pour vérifier si cette approche de thérapie génique fonctionnera chez l'homme, nous avons développé un tissu ressemblant à de la peau humaine à partir de cellules souches de peau primaires génétiquement modifiées par CRISPR afin de permettre la production de hBChE.
Nous avons été encouragés de constater que les cellules épidermiques humaines produites par génie génétique produisent de grandes quantités d’hBChE dans les cellules cultivées en laboratoire et chez la souris. Ceci suggère que le concept de thérapie génique de la peau pourrait être efficace pour traiter l’abus de cocaïne et le surdosage chez l’homme à l’avenir.
L'adaptation de cette approche aux humains pourrait constituer un moyen prometteur pour bloquer la dépendance. Mais d’abord, nous devons avoir suffisamment de preuves que cela fonctionne bien avec peu d’effets secondaires. De même, l'ingénierie des cellules de la peau avec les enzymes qui dégradent l'alcool et la nicotine pourrait également constituer une stratégie efficace pour lutter contre la dépendance et l'abus de ces deux médicaments.
Cet article a été publié à l'origine sur The Conversation.
Qingyao Kong, chercheur postdoctoral au département d'anesthésie et de soins intensifs, Université de Chicago
