Depuis l'Antiquité, les vignerons, les brasseurs et les boulangers ont exploité les propriétés de fermentation de la levure pour faire du pain au levain et produire des libations alcooliques. Mais à présent, une équipe de scientifiques de l’Université de Stanford a modifié génétiquement ce microbe de la Renaissance dans un but unique: éliminer les analgésiques opiacés.
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Bien qu'il soit peu probable que vous trouviez des opiacés dans votre microbrasserie locale dans un avenir proche, les résultats sont très prometteurs pour accélérer le processus de fabrication de ces médicaments et ouvrir la voie à la découverte de nouveaux médicaments.
«Beaucoup de nos médicaments passent maintenant à la production grâce à la biotechnologie», explique Christina Smolke, auteure de l'étude, professeure agrégée de bio-ingénierie à Stanford. "Les plantes utilisent une biochimie très sophistiquée pour fabriquer ces composés, mais le défi est qu'elles ne le font pas nécessairement de manière efficace."
Historiquement, tous les analgésiques opiacés sont dérivés du pavot à opium, qui est légalement cultivé dans des endroits tels que l’Australie, l’Europe et l’Inde et expédié vers des centres de fabrication. Les composés végétaux sont ensuite isolés, raffinés et convertis en médicaments sur ordonnance selon un processus pouvant durer un an ou plus, de la ferme à la pharmacie.
Comme tout autre produit dépendant de la culture, les opiacés peuvent être sujets aux infestations d'organismes nuisibles, à la sécheresse, aux changements climatiques et à d'autres variables susceptibles de limiter la fabrication de médicaments connus tels que la morphine, la codéine, l'oxycodone et l'hydrocodone (plus connue sous le nom de marque Vicodin). ). Compte tenu de ces restrictions, les chercheurs ont voulu compresser l’ensemble du processus d’agriculture et de fabrication en un seul bioréacteur capable de produire des analgésiques en quelques jours.
«Nous voulions montrer que vous pouviez utiliser un processus traditionnellement réparti entre la synthèse biologique et chimique et l'intégrer entièrement dans une voie de synthèse dans la levure», explique Smolke.
Des précédents encourageants existaient pour la création de médicaments à base de plantes utilisant la biologie synthétique. En 2006, l’artémisinine, un médicament antipaludique dérivé de l’arbre d’armoise, a été produite avec succès à partir de cellules de levure génétiquement modifiées. Ce processus de biosynthèse s'est développé rapidement - l'artémisinine de levure représente actuellement environ le tiers de l'approvisionnement mondial. Et plus tôt cette année, une équipe de l’UC Berkeley a conçu la levure de bière pour fabriquer l’un des éléments constitutifs de la morphine.
Pour inciter leur levure à suivre la voie biochimique des opiacés, les chercheurs de Stanford ont d'abord dû décomposer et recréer génétiquement chaque étape de la chaîne de synthèse activée par une enzyme qui convertit la tyrosine, un acide aminé fabriqué à partir du sucre, en sucre, en thébaïne. précurseur de nombreux analgésiques opioïdes courants. Les scientifiques pourraient alors insérer les gènes nécessaires à la conversion de la thébaïne en hydrocodone. Mais après tous ces travaux de construction biochimiques, l'équipe s'est heurtée à un obstacle technique: elle était incapable de créer une quantité suffisante d'opioïde. Ils ont découvert que la levure avait mal interprété les instructions nécessaires à la fabrication de la protéine nécessaire pour atteindre un stade clé de la chaîne de production.
«Nous avons ensuite dû réécrire les instructions sur la manière dont la levure devait produire la protéine afin qu’elle reproduise plus fidèlement la structure de la plante», explique Smolke. À la fin du processus, les chercheurs avaient reconstitué les cellules de levure avec 23 nouveaux gènes appartenant à divers organismes, dont plusieurs espèces de plantes, des rats et des bactéries. Même maintenant, cependant, le processus global est trop inefficace, nécessitant plus de 4 400 gallons de levure pour produire une seule dose d'hydrocodone.
«Selon nos estimations, il faudrait améliorer l'efficacité du processus 100 000 fois pour être prêt pour la production commerciale», déclare Smolke, dont l'équipe présente les résultats cette semaine dans Science . "Mais nous pensons que c'est faisable et avons déjà commencé ce travail."
Les auteurs soulignent plusieurs avantages découlant de l'optimisation de leur processus. Premièrement, cela réduirait considérablement les coûts de fabrication des opiacés, ce qui permettrait de toucher environ 5, 5 milliards de personnes qui ont un accès limité aux médicaments contre la douleur. Et comme il s’agit d’un processus entièrement autonome, il peut se dérouler n’importe où, supprimant ainsi la dépendance à la géographie et au climat tout en permettant un confinement et un contrôle de la qualité accrus. La synthèse de levure intégrée libère également des terres pour d'autres types d'élevage - la culture de la canne à sucre destinée à l'alimentation de la levure occupe une superficie beaucoup moins grande que celle requise pour la culture du pavot.
Mais le principal avantage de cette technologie provient peut-être de sa flexibilité à explorer de nouveaux composés médicinaux plus efficaces et ayant moins d’effets secondaires.
«Les gens travaillent sur toutes sortes d'alternatives très intéressantes aux opiacés conventionnels», explique Kenneth Oye, professeur agrégé de sciences politiques et de systèmes d'ingénierie au Massachusetts Institute of Technology. "Le grand avantage de passer des techniques de production traditionnelles à ces voies de synthèse chez la levure est que les voies sont beaucoup plus facilement modifiées, ce qui facilite la synthèse de nouveaux composés."
Néanmoins, faciliter la production d'opiacés comporte des considérations importantes en matière de sécurité et d'abus.
«Je ne pense pas que la souche mise au point par le laboratoire de Christina Smolke pose un grave danger pour la santé et la sécurité du public, » dit Oye. En effet, Smolke a récemment testé la viabilité de leur souche dans des conditions de brassage artisanal et a constaté qu’elle ne produisait pas d’opiacés. «Mais si quelqu'un développe une souche de levure dont le cycle passe du glucose à l'héroïne avec une grande efficacité, alors vous avez un problème. Une telle souche pourrait avoir le potentiel d'opiacés de bière maison. "
Oye souligne également que si une telle souche de levure était développée, le contrôle de la distribution serait extrêmement difficile. «C’est quelque chose qui pourrait être reproduit assez facilement et serait difficile à contenir ou à rappeler», dit-il. Il affirme qu'un dialogue précoce est essentiel pour garantir des précautions techniques et politiques sûres, telles que la création de souches de levure devant dépendre d'éléments nutritifs difficiles à obtenir, l'insertion de marqueurs facilitant la détection et l'augmentation de la sécurité des laboratoires. «Dans de nombreux cas, vos options pour atténuer les risques potentiels sont limitées une fois les travaux terminés», déclare Oye.
Smolke est du même avis et ajoute: «Je pense qu’il est nécessaire de mettre en place un processus de délibération ouvert pour discuter des véritables préoccupations et de la manière de développer des stratégies pour atténuer ces risques. Cela dépend non seulement de la technologie, mais aussi des décideurs, des forces de l'ordre et du monde médical. Et si cette recherche catalyse une discussion autour de cela, je pense que c'est vraiment important.
