En 2009, le géant pharmaceutique GlaxoSmithKline a publié un article dans Antiviral Research décrivant un nouveau médicament prometteur sur lequel ses scientifiques avaient enquêté. Le médicament, appelé GSK983, était un antiviral à large spectre, capable de lutter contre différents virus, qui semblait efficace contre le VPH, la mononucléose, etc. Le document décrivait la synthèse et les effets du composé et concluait qu'il méritait d'être étudié plus à fond. Mais étrangement, selon l’étude, les chercheurs n’avaient aucune idée du fonctionnement du composé.
Le géant pharmaceutique a investi beaucoup de ressources dans la drogue; un article correspondant montre la synthèse à l'échelle du kilogramme et des essais sur des animaux ont été menés. Ensuite, la compagnie a tranquillement cessé ses expériences. GSK983 avait été abandonné.
Les années ont passé, mais le médicament n'a pas été oublié. En l'absence d'articles ultérieurs, un groupe de scientifiques de Stanford a décidé de s'attaquer eux-mêmes au problème. «Il était intéressant de noter qu'il existait un bon antiviral que cette industrie avait laissée à elle-même, probablement parce qu'elle ne pouvait pas expliquer le mode d'action de ce médicament», déclare Jan Carette, qui dirige un laboratoire de virologie à la Stanford School of Medicine. Carette a collaboré avec des collègues des départements de génétique et de chimie pour une étude publiée en mars dans Nature Chemical Biology, qui examinait le mécanisme de GSK983 et abordait certains de ses problèmes.
Grâce à plusieurs nouvelles techniques, la GSK983 pourrait avoir un avenir après tout - une solution qui pourrait aider les médecins à lutter contre les maladies émergentes telles que Zika sans avoir à subir autant de formalités administratives de la FDA. Mais GSK983 n’est qu’un seul médicament, applicable à certaines classes de virus. Cela pourrait être formidable, ou simplement constituer un élément d’une gamme de composés à la recherche d’antiviraux à large spectre - et un programme de double dépistage génétique lancé dans cette étude pourrait constituer un outil puissant pour accélérer tout le processus.
Si vous avez une infection bactérienne, vous allez chez le médecin, qui vous prescrit un antibiotique. Certaines sont plus efficaces que d'autres, et certaines conviennent mieux à des infections particulières, mais en général, si vous lancez un antibiotique sur une bactérie, l'infection disparaîtra. Ce n’est pas le cas des virus, dont la plupart nécessitent leurs propres médicaments ou vaccins ciblés. Le processus de développement de tels traitements peut s’étendre sur une dizaine d’années ou plus, période à laquelle le virus a souvent évolué et évolué.
C'est pourquoi un antiviral à large spectre pourrait être si puissant. Avoir un médicament (ou un petit nombre de médicaments) applicable dans les épidémies émergentes telles que Zika, ainsi que des maladies rares qui ne suscitent pas suffisamment d'attention pour justifier l'utilisation de médicaments spécifiques, revêtirait une importance capitale pour les sociétés pharmaceutiques et les organisations de santé publique, accélérer la riposte mondiale à l’épidémie et sauver des vies.
Mais généralement, le développement antiviral est un processus extrêmement lent. Contrairement aux bactéries, qui sont sensibles aux antibiotiques en général, il est difficile de fabriquer des composés qui ciblent plusieurs virus en raison de la diversité des virus et de leur activité dans les cellules de l'hôte, explique Johan Nyets, professeur de virologie à l'Université de Louvain, en Belgique, qui préconise des recherches à large spectre depuis des décennies.
Le rythme de développement des médicaments peut jouer un rôle clé dans la réduction de l'ampleur d'une éclosion. «Si un nouvel agent pathogène émerge, comme ce fut le cas avec Zika, et que vous devez commencer à développer des médicaments au moment de l'émergence de ce nouvel agent pathogène, vous êtes trop tard, car il faut en moyenne 8 à 10 ans avant d'avoir un composé. développé en laboratoire pour une utilisation clinique », déclare Nyets. Alors que le Congrès discute de la manière (et du montant) de financer la recherche sur Zika, nous sommes de plus en plus à la traîne.
GSK983 cible une classe de virus qui détournent l'ARN d'une cellule hôte et utilise ce mécanisme de réplication pour créer davantage de virus. Interrompre ce processus (une technique connue sous le nom de ciblage d’hôte) est un moyen d’attaquer une infection, mais comme les enzymes utilisées par le virus pour détourner la cellule hôte sont importantes pour l’hôte lui-même, les effets secondaires incluent souvent la mort ou le retard de essaie de protéger.
L'équipage de Stanford a soupçonné que c'était peut-être ce qui retenait GSK983. Dans le document original, les auteurs ont mentionné que les cellules hôtes mourraient parfois ou cesseraient de se multiplier lors de l'administration du médicament. «Le défi consiste à séparer les effets des antiviraux et des inhibiteurs de croissance», ont écrit les auteurs. GlaxoSmithKline a confirmé que le médicament n'avait jamais fait l'objet d'essais sur l'homme pour des raisons de toxicité.
«Nous n'avons vraiment aucune idée des projets de GSK pour ce médicament, ni de leurs résultats réels en interne», explique Michael Bassik, professeur adjoint dont le laboratoire a géré les tests génétiques de l'étude de Stanford. Bassik avait besoin de savoir exactement quels gènes le médicament ciblait pour pouvoir déterminer ce qui tue les cellules. Pour ce faire, il a utilisé une technique entièrement nouvelle ou, en réalité, deux techniques en parallèle: l'interférence CRISPR et l'ARN.
CRISPR est la dernière technologie d’édition de gènes du jour, utilisant une protéine pour épisser, ou dans ce cas, découper des informations génétiques. Ce n'est pas aussi simple que de basculer d'un commutateur à l'autre, mais le processus désactive les gènes, un par un, pour voir quel changement a le comportement du médicament.
L’interférence d’ARN, quant à elle, introduit une donnée d’ARN qui, lorsqu’elle est transcrite, supprime l’action des gènes plutôt que de l’éteindre complètement. Parce que cela modifie la fonction des gènes plutôt que de les détruire, ils conservent certaines de leurs actions. Ainsi, la technique génère des données sur des gènes essentiels qui, s’ils étaient totalement inactivés, tueraient la cellule.
Chaque technique trouve un ensemble différent de gènes; en les recoupant, l’équipe de Stanford a pu isoler les cibles probables, c’est-à-dire les gènes (et les enzymes qu’elles produisent) que le médicament affecte.
"Le but de cet article est de dire que vous obtenez, en appliquant ces deux stratégies en parallèle, une image beaucoup plus complète de la biologie du système et, dans ce cas, de la biologie du fonctionnement de ce médicament en particulier", dit Bassik.
Voici ce qu'il a montré: GSK983 fonctionne comme un interféron - il bloque une enzyme appelée DHODH qui est utilisée pour la réplication. (En fait, c'était aussi l'estimation de GlaxoSmithKline.) Sans cette enzyme, ni le virus à base d'ARN ni la cellule à base d'ADN ne peuvent se répliquer. Cette information permet aux chercheurs de mieux comprendre comment exploiter ce composé pour combattre ce type de virus sans détruire les cellules qu’ils tentent de préserver.
Cela laisse encore le problème de la toxicité. Mais en sachant quelle enzyme était bloquée, l'équipe de Stanford n'a pu restaurer que la réplication de l'ADN en ajoutant un composé appelé désoxycytidine, inversant ainsi la toxicité mais non l'activité antivirale. Ils ont démontré son efficacité avec la dengue, explique Carette, et les prochaines étapes consistent à la tester sur Zika.
Cela a été testé in vitro dans l'étude, indique Bassik, et des tests in vivo sont en cours. Cela suggère un potentiel futur pour GSK983, mais peut-être plus important encore, cela montre que le double criblage CRISPR / ARN pourrait être utile contre l'un des principaux obstacles à la découverte de médicaments. «Vous avez une série de molécules, vous ne savez pas quelle est leur cible», explique Bassik. "[Si] nous pouvons utiliser cette technologie et identifier la cible réelle, cela devrait vraiment faciliter le développement de ces médicaments."
GlaxoSmithKline, pour sa part, écoute. «Le regain d'intérêt nous a incités à revoir la manière dont nous pouvons publier ces données et les mettre à la disposition de la communauté scientifique», a déclaré la porte-parole, Kathleen Cuca.
