Rudolph E. Tanzi, directeur de l'unité de recherche sur la génétique et le vieillissement à l'Hôpital général du Massachusetts, professeur de neurologie à la Harvard Medical School et figure de proue dans le domaine de la recherche sur la maladie d'Alzheimer, refuse de jouer du piano. Oui, c'est un musicien extrêmement dévoué qui a sérieusement envisagé une carrière musicale avant de se lancer dans les sciences. Il a joué des claviers avec le groupe rock Aerosmith et a joué dans «The Tonight Show» avec Jay Leno. Il s'entraîne tous les jours à la maison lors de son grand concert fait main à Bösendorfer.
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Le duo Alzheimers in a dish est une percée pour le test de nouveaux traitements
Vidéo: Smithsonian Ingenuity Awards 2015: Rudolph Tanzi et Doo Yeon Kim
Mais le vieux piano dans la salle de laboratoire près de son bureau? Selon les estimations de Tanzi, il a l'équivalent instrumental d'une maladie neurodégénérative. «Cela semble terrible», dit-il. “Tinny, balky, désaccordé. Je ne vais pas y jouer. Juste quelques bars? «J'ai mes critères», marmonne-t-il. "Je ne veux pas m'embarrasser."
Il finit par s'asseoir en soupirant et commence par le classique du jazz, '' Round Midnight. ''. Toute cette mise en jambes s'échauffe et la ballade sonne merveilleusement bien, avec des harmonies élégantes et une ligne de fond inventive et inventive. Il passe à Miles Davis, Billy Joel. Des scientifiques et des étudiants venus d’ailleurs au sol affluent dans le salon pour écouter et, lorsque Tanzi a terminé, ils applaudissent. Tanzi, qui a 57 ans, a l'air heureux, garçon et peut-être soulagé. D'un piano en lambeaux, il a cueilli des lapins magiques de la chanson.
«Rudy est une sorte de génie», déclare son proche collaborateur Doo Yeon Kim, qui travaille dans le couloir. Kim raconte musicalement et scientifiquement: «Rudy a toujours de grandes idées, il veut toujours essayer de nouvelles choses.» Kim, 45 ans, sourit souvent, parle avec un fort accent coréen et semble perpétuellement prêt à percer. Il se considère comme un type à part entière, à la fois flacon et gobelet. «Je me concentre sur la science», dit-il. "Le rôle de Rudy est la vision, le mien est les détails."
Le contrapuntalisme du couple s'est avéré être un succès retentissant. Tanzi et Kim ont mis au point un outil révolutionnaire pour s'attaquer à la maladie d'Alzheimer, première cause mondiale de démence sénile et à une crise médicale qui ne cesse de s'aggraver face à la cohue des baby-boomers qui vieillissent. Publiée à la fin de l’année dernière dans la prestigieuse revue Nature, la nouvelle technique, un type novateur de culture cellulaire, est considérée comme le modèle de laboratoire le plus convaincant et le plus utile jamais inventé de la maladie neurodégénérative. Il offre aux chercheurs une occasion de suivre l'évolution de la maladie d'Alzheimer avec des détails biochimiques et génétiques sans précédent, et de tester rapidement et à moindre coût des milliers de traitements potentiels qui pourraient bloquer ou du moins ralentir sa progression maligne. "C'est un modèle fantastique avec un potentiel considérable pour tester de nouveaux médicaments", déclare Sangram Sisodia, professeur et chercheur sur la maladie d'Alzheimer à l'Université de Chicago. "C'est le genre d'opportunité en or que nous n'avons jamais vu auparavant."
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Cette histoire est une sélection du numéro de décembre du magazine Smithsonian.
AcheterSurnommée «Alzheimer dans un plat», cette nouvelle technique présente des colonies de cellules cérébrales humaines manipulées génétiquement, qui se développent dans un gel gluant en trois dimensions. Au fil des jours, les cellules commencent à présenter les deux caractéristiques les plus marquantes de la maladie d’Alzheimer: plaques et enchevêtrements. Formées autour et entre les cellules, les plaques microscopiques sont constituées de fragments de protéines rejetées, appelées amyloïde bêta. Elles sont aussi dures et inflexibles que les protubérances d’un burger à la dinde, tandis que les mêmes enchevêtrements rigides et minuscules se développent dans les cellules du cerveau et ressemblent à des morceaux de fil torsadés. Les plaques et les enchevêtrements sont les mêmes défauts de diagnostic que le neurologue allemand Alois Alzheimer a observés il y a plus d'un siècle alors qu'il examinait au microscope le cerveau autopsié de patients atteints de la maladie qui porte son nom. Jusqu'à présent, cependant, les scientifiques n'avaient pas réussi à générer les deux éléments de la maladie dans un seul modèle de laboratoire - ni dans les cellules en prolifération dans des boîtes de Pétri, ni chez les souris génétiquement modifiées (qui ne forment que des plaques, pas des enchevêtrements). «Je suis très enthousiaste», a déclaré Sam Gandy, directeur du centre Mount Sinai pour la santé cognitive à New York. «Nous sommes enfin en mesure d’obtenir des caractéristiques clés de la pathologie humaine que nous n’avons pas été capables de récapituler chez la souris. C'est un système puissant. "
Dans le laboratoire de Tanzi et Kim, des cellules cérébrales se développant en 3D dans une antenne hébergent des gènes de la maladie d'Alzheimer familiale. Chacune de ces images au microscope montre un niveau de focalisation différent sur un groupe de neurones (vert) et une plaque amyloïde toxique (jaune / orange). (Dr Doo Yeon Kim et Dr Rudolph Tanzi, Hôpital général du Massachusetts) Le travail de pionnier est un autre point fort de la carrière ridiculement fructueuse de Tanzi, dans laquelle il a contribué à traquer et à isoler la quasi-totalité des gènes majeurs actuellement associés à la maladie d'Alzheimer. Le développement identifie également Kim comme une étoile montante dans un domaine très concurrentiel et confirme sa conviction qu'il était bien de laisser la sécurité et la familiarité de la Corée du Sud il y a des années. «Ma femme a plaisanté à l'époque. Si nous allons aux États-Unis, pourquoi pas à Hawaii? Le temps y est bien meilleur qu'à Boston », déclare Kim. "Mais à Harvard, vous avez l'impression d'être au centre de tout." Son épouse, Dong Eun Lee, a un bon travail en tant que pharmacien. Sa fille Helena aime être une lycéenne américaine, avec la liberté de croiser "pharmacien" et "scientifique" dans sa liste d'aspirations professionnelles.
La voie vers l'Alzheimer dans un plat était souvent exténuante, en déroute et en désespoir de cause, mais à la fin, Tanzi a déclaré: «Les données parlent d'elles-mêmes, et même mes rivaux ont été impressionnés.» Et pour toutes les affirmations de Kim sur le fait de jouer à i-dotter Dans la poésie de Tanzi, Rudy, mais Doo, a fait un saut conceptuel crucial.
«Venir ici, a déclaré Kim, a été la meilleure décision que j'ai jamais prise.»
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Le besoin de nouveaux traitements est criant. On estime que cinq millions d'Américains sont atteints de la maladie d'Alzheimer et ce chiffre devrait quadrupler au cours des 30 prochaines années. La plupart ont plus de 65 ans et souffrent d'une forme tardive de la maladie, résultat de frondes multiples et encore mystérieuses et d'injures qui mettent des décennies à désarmer le cerveau; mais une petite proportion, environ 5%, sont les victimes de la maladie d'Alzheimer héréditaire, porteuse de l'une des nombreuses mutations génétiques rares pouvant causer la démence avant l'âge de 50 ans ou même moins - le genre d'apocalypse personnelle magnifiquement décrite par Julianne Moore dans le film Still Alice . Les coûts directs liés à la prise en charge du fardeau national lié à la démence sont énormes: environ 225 milliards de dollars par an aujourd'hui et devraient atteindre un billion de dollars par an d'ici 2050. Les patients atteints de la maladie d'Alzheimer ne peuvent toutefois pas se passer de soins: la maladie progresse dès les premiers stades de l'oubli chronique, répéter des questions, perdre des choses et devenir anxieux et irritable, jusqu'à devenir de plus en plus incompétent dans des tâches quotidiennes comme conduire ou retrouver son chemin, rentrer paranoïaque, être frappé de délires que vos proches vous volent ou vous trompent, avoir besoin d'aide pour se laver, se toiletter, aller aux toilettes ou manger. «Cela prend en moyenne huit à dix ans, mais le patient finit par être dans un état végétatif, incapable de marcher ou de parler», explique R. Scott Turner, directeur du programme des troubles de la mémoire à l'Université de Georgetown.
Anne B. Young, ancienne chef du département de neurologie de Mass General, a déclaré: «Si nous ne faisons rien, nous serons paralysés. Et ceux qui ne souffrent pas de la maladie d'Alzheimer seront touchés autant que ceux qui le font. "
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De manière paradoxale ou appropriée, Tanzi est réputé parmi ses pairs pour son souvenir exceptionnel. «Rudy possède l'un des souvenirs les plus détaillés que je connaisse», déclare Wilma Wasco, neurogénéticienne à Harvard. «Il se souvient des articles qu'il avait lus il y a 25 ans, qui étaient les auteurs, ce qu'ils ont trouvé, ce qui était dit dans les notes de bas de page, ce qui n'est vraiment pas typique.» Tanzi a perfectionné ses compétences de rémanent dans l'enfance, tout en travaillant pour le service de transcription médicale de ses parents en Cranston, Rhode Island. «Je mémoriserais tous ces termes médicaux», dit-il. "C'est ce qui m'a intéressé à la médecine et à la science."
Il est aussi tombé amoureux de la musique. «À 9 ans, j'ai commencé à jouer de l'accordéon, comme un bon garçon italien», dit-il. Il s'est amélioré rapidement. Son père lui a acheté un plus grand accordéon. Un an ou deux plus tard, son père lui a demandé: «Alors, tu aimes toujours l'accordéon? Oui, le jeune Rudy a dit. "Puis il a demandé, qu'en pensez-vous, devrais-je vous procurer un singe et une tasse pour l'accompagner?" Encouragé par son père, Rudy se laissa aller à d'autres claviers et au jazz. Il a commencé à jouer du piano et à maîtriser l'orgue Hammond, version électronique d'un orgue à tuyaux et très difficile à jouer. "C'est vraiment bizarre d'entendre quelqu'un d'aussi bon que l'orgue Hammond", déclare Joe Perry, le guitariste principal d'Aerosmith. «J'adore jouer avec lui. Il m'inspire pour essayer de nouvelles choses à la guitare. "
Tanzi, qui a enregistré avec Aerosmith, accompagne le guitariste principal du groupe, Joe Perry, lors d'un concert de charité organisé en 2012. (Avec la permission de Rudolph Tanzi) À l'Université de Rochester, Tanzi a obtenu un baccalauréat en microbiologie et en histoire, en rédigeant sa thèse d'histoire sur Franz Mesmer, un médecin allemand du 18ème siècle qui a promu l'idée du «magnétisme animal» et dont nous tirons le mot hypnotiser. Tanzi reste fasciné - hypnotisé? Par d'autres moyens d'interpréter la réalité. Il relit régulièrement les œuvres mystiques de Carlos Castaneda. Il médite, pratique des rêves lucides et collabore avec la superstar du nouvel âge Deepak Chopra. Ils ont co-écrit deux livres mêlant science populaire et entraide - Super Brain et les super gènes récemment publiés - et parcourent le monde en équipe, parlant de la nature de la conscience. «Nous faisons le spectacle de chiens et de poneys ensemble», dit Chopra. «C'est un penseur très réfléchi et plus ouvert que la plupart des scientifiques aux idées holistiques. Nous sommes devenus des amis. »Mais ne vous y trompez pas. Chopra a déclaré à propos de ses recherches: «Rudy est très méticuleux et très prudent dans son langage. Il est un scientifique extrêmement ambitieux. »Parmi les nombreuses activités de Tanzi, a déclaré Chopra, « la science est son amour numéro un ».
Super gènes
Les auteurs du best-seller "Super Brain" du New York Times présentent une nouvelle compréhension audacieuse de nos gènes et expliquent comment de simples changements dans le mode de vie peuvent stimuler l'activité génétique. Le saut dans le "bien-être radical" est une promesse à accomplir.
AcheterDiplômé de la Harvard Medical School, Tanzi a travaillé avec le généticien James Gusella («l'un de mes héros», dit Tanzi), et en 1983, leur équipe a acquis une renommée internationale en devenant le premier scientifique à localiser l'adresse générique approximative d'un trait de la maladie en pêchant au hasard dans la mégalopole du génome humain avec des fragments d’ADN marqués. Gusella, Tanzi et leurs collègues ont identifié la source de la maladie de Huntington, le trouble neurodégénératif héréditaire qui a tué le chanteur folk Woody Guthrie, à la place du chromosome 4 sur 23 paires de chromosomes. qui constituent le génome humain et que presque toutes les cellules humaines s’enveloppent.
Depuis ce début de carrière vertigineux, Tanzi s'est tourné vers le déchiffrement du chromosome 21, qui, lorsqu'il est hérité en trois exemplaires, est à l'origine du syndrome de Down. En apprenant que les personnes atteintes de trisomie finissent souvent par contracter la maladie d'Alzheimer, Tanzi s'est rendu compte qu'il avait trouvé l'appel de sa vie. Il cherchait les racines génétiques de la maladie d'Alzheimer, en commençant par le lien tentant du chromosome 21. Il a épousé un endodontiste, ils ont divorcé, il a épousé une neuroscientifique nommée Dora Kovacs, son épouse actuelle. Ils ont une fille, Lyla, qui est en deuxième année. Chaque week-end, il lui fait des crêpes. Une fois, lorsque Lyla a eu une infection à l'oreille, il lui a fait une galette en forme d'oreille.
Depuis la fin des années 1980, Tanzi, ses collègues et ses rivaux ont identifié trois gènes différents qui, lorsqu'ils sont hérités sous forme mutante, entraînent inévitablement la version précoce de la maladie d'Alzheimer. (L’un d’eux est en effet situé sur le chromosome 21, c’est pourquoi les patients atteints du syndrome de Down finissent régulièrement par présenter également un défaut d’Alzheimer.) Aucune des mutations découvertes sur ces trois gènes n’est directement impliquée dans la maladie d’Alzheimer commune du grand âge, mais Comme les cerveaux des patients présentent une mosaïque similaire d'anomalies microscopiques, quel que soit le moment où la maladie frappe, les chercheurs pensent que les patients qui ont hérité de la forme familiale de la maladie possèdent des indices pertinents pour tous.
Selon les chercheurs, les mutations génétiques perturbent la capacité du cerveau à gérer le trafic et le traitement quotidiens de protéines essentielles. En conséquence, les recherches de Tanzi suggèrent que les quantités excessives de protéine bêta-amyloïde, que le cerveau utilise normalement pour se protéger, ne sont ni éliminées ni recyclées, mais plutôt gommes ensemble en plaques autour des cellules du cerveau. Une autre protéine, appelée tau, transforme également le voyou et se tord dans les neurones. Les connexions dendritiques entre les neurones se fanent, court-circuitant la pensée. Les cellules cérébrales blessées s'embrasent puis s'effondrent, comme de minuscules soleils mourants. Le cerveau se contracte de 20, 30%. Le moi suit l'affaire.
Mais comment débute exactement le traitement incorrect des protéines? Les plaques sont-elles les pires contrevenants, ou sont-elles une distraction du vrai méchant, des enchevêtrements, ou de quelque chose d'autre? Plus important encore, comment arrêter le processus? Pour répondre à cette question, les chercheurs avaient besoin d'un bon laboratoire mimétique de la maladie. Même avec les trois gènes de la maladie en main, ils ne l'avaient toujours pas.
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En tant qu'étudiant diplômé en biologie cellulaire à l'Institut supérieur de la science et de la technologie de Corée, parmi les universités les plus compétitives du pays, Doo Yeon Kim est devenu fasciné par les neurones. «Elles sont très compliquées et très différentes des autres cellules du corps», dit-il. «Je me suis dit que je ferais une biologie cellulaire de base sur les neurones pour comprendre leur comportement. Je regarderai les maladies neurodégénératives pour comprendre comment elles meurent. »La Corée du Sud avait peu de neuroscientifiques dans lesquels travailler, mais Kim s'est débrouillé tout seul. Grâce à une analyse informatique, il a identifié un gène qui, selon lui, pourrait jouer un rôle dans la maladie d'Alzheimer. «Quelqu'un m'a dit, oh oui, c'est un gène que Rudy Tanzi étudie en ce moment», dit Kim. “Rudy était très populaire en Corée du Sud, une vraie star. Je pensais que je devrais peut-être essayer de travailler avec lui. »Kim a envoyé un courriel à Tanzi, lui demandant un poste dans son laboratoire. Kim n'avait pas beaucoup d'espoir. Il a supposé qu'un type comme Tanzi était bombardé de plaidoyers et de curriculum vitae. «Je ne pensais pas avoir de ses nouvelles», déclare Kim. «Il est revenu chez moi en une journée. Il a dit, je pense que vous avez l'air bien. "
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Tanzi voulait vraiment un meilleur modèle pour comprendre la maladie d'Alzheimer. Il souhaitait également que soit prouvée son hypothèse selon laquelle l'excès de bêta-amyloïde était au cœur de la maladie: non seulement il causait des plaques, mais, en aidant à la pourriture de la protéine tau, il entraînait aussi des enchevêtrements. Se Hoon Choi, stagiaire postdoctorale dans le laboratoire de Tanzi à l'époque, s'est souvenue d'une réunion lorsque Tanzi a dit en plaisantant: Ne serait-il pas agréable de montrer que la sécrétion d'amyloïde est à l'origine de la pathologie du tau? "Rudy fait beaucoup de blagues", dit Choi, "mais ce sont des aliments que nous pouvons manger."
Kim voulait s'essayer à la modélisation de la maladie d'Alzheimer. Lui, Choi et Tanzi ont discuté des approches possibles. Ils ont décidé d'utiliser des neurones humains, une approche risquée: de telles cellules survivent rarement dans des boîtes de Pétri aussi longtemps qu'elles sont nécessaires. Heureusement, une autre jeune chercheuse sud-coréenne, Young Hye Kim (aucun lien de parenté avec Doo), rejoindrait le laboratoire pendant deux ans et aurait un emploi garanti. Elle pouvait se permettre de se concentrer sur le projet sans craindre pour son avenir professionnel. devrait-il prouver un flop.
Les chercheurs ont commencé avec des neurones humains dérivés de cellules souches, les étalant en une couche dans des boîtes de culture et les baignant dans un liquide riche en nutriments. Ensuite, ils ont utilisé des virus spécialement conçus pour délivrer des copies mutantes de deux gènes familiaux différents d’Alzheimer dans chaque cellule. Les neurones ont prospéré. Ils ont grandi dans des lignées cellulaires fiables. Très agréable. Mais le temps a passé et les cellules ne faisaient rien. Aucun signe de plaques. Pas une trace d'enchevêtrement. «Je pouvais dire que Young était vraiment déprimé», déclare Kim. «Je suggérerais quelque chose, disait-elle, pourquoi se donner la peine? Cela ne fera aucune différence. "
C'est à ce moment-là que Kim a eu son brainstorming, si vous voulez. Peut-être que le problème était le milieu liquide, pensa-t-il. Peut-être que la nécessité de la changer tous les trois jours a fini par éliminer toutes les protéines douteuses que les cellules sécrétaient peut-être avant que ces protéines puissent se coller en plaques. «Doo a fait une observation très simple», dit Tanzi. «Le cerveau n'est pas fait de liquide. C'est un gel. »Les chercheurs ont déplacé les cellules de la vaisselle dans de petits puits remplis de gel. Ils ont tripoté des paramètres. Les cellules semblaient plus heureuses que jamais, formant des dendrites en plumes qui pulsaient avec des signaux électriques mesurables. Six semaines se sont écoulées et les chercheurs ont eu leur propre crise.
Là, à travers le microscope confocal, une image indubitable: les cellules avaient formé des plaques. «Je ne pouvais pas croire ce que je voyais», dit Tanzi. Ils étaient prêts à publier un article sur leur invocation de plaques in vitro. Deux autres semaines passèrent. Young Hye vérifiait les cellules, échantillonnait leurs réseaux de protéines. «Elle m'a appelé avec enthousiasme», dit Kim. "C'était la première et la dernière fois qu'elle utilisait mon prénom." Doo! Viens vite! Il y a des enchevêtrements de tau! “C'était un de ces rares aha! moments dans la science », dit Tanzi.
Un autre triomphe a bientôt suivi. Les chercheurs ont montré que s’ils bloquaient la production de bêta-amyloïde par des anticorps, les cellules non seulement ne formaient pas de plaques, mais ne formaient pas non plus d’enchevêtrements. "Ils ont validé de la meilleure façon possible l'idée qu'une anomalie amyloïde est à l'origine de la maladie d'Alzheimer", a déclaré Dennis Selkoe, un autre chercheur sur la maladie d'Alzheimer à la Harvard Medical School.
Maintenant, selon Tanzi et d’autres, nous avons besoin de médicaments capables de moduler la production de bêta-amyloïde. Ne pas le bloquer entièrement, dit Tanzi. «C'est comme le cholestérol», dit-il. "Vous voulez simplement réduire le volume." Nous avons besoin de l'équivalent en statines, dit-il - des médicaments pour inhiber les plaques dans le cerveau, tout comme les statines aident à nettoyer la plaque des vaisseaux sanguins. Tanzi travaille maintenant avec le Cure Alzheimer's Fund sur une initiative qui examinera pratiquement tous les médicaments approuvés par la FDA. «Que ce soit pour l'asthme ou le mal de dos, nous pouvons voir si cela fonctionne dans notre système contre les plaques et les enchevêtrements», dit-il. "C'est dix fois plus rapide et cent fois moins cher que de faire les mêmes tests sur des souris."
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La maladie d'Alzheimer dans un plat est encore nouvelle et n'a pas encore laissé sa marque sur le traitement. Pendant ce temps, pour ceux qui recherchent des conseils sur la façon de garder leur cerveau jeunes, Tanzi et d'autres s'accordent sur ces étapes: Faites beaucoup d'exercice physique. Dormez sept ou huit heures par nuit. "C'est pendant le sommeil profond et lent que le cerveau nettoie les débris", dit Tanzi. Mangez un régime sain, de style méditerranéen. Et continuez à apprendre, continuez à construire ce que Tanzi appelle «la réserve synaptique». Il n'est jamais trop tard pour apprendre le piano. Vous n'avez pas besoin d'un Bösendorfer. Tout clunker fera l'affaire.
