La largeur intellectuelle de l'homme était énorme. À l'âge de 52 ans, il était botaniste, géologue, historien, poète, philosophe, philologue, économiste, commerçant, fabricant, professeur, géomètre, architecte, auteur et éditeur, entre autres réalisations. Au début et au milieu du XIXe siècle, il parcourut la partie orientale du continent nord-américain, collectant et répertoriant des plantes et des animaux. On lui attribue d'avoir décrit pour la première fois plus de 100 espèces.
Bien que son érudition fût impressionnante, la volonté de Rafinesque de faire de la publicité en fit un homme difficile à aimer. Un éducateur du XIXe siècle a observé qu '"aucune figure plus remarquable n'est jamais apparue ... dans les annales de la science ... Mais Rafinesque n'aimait personne ni homme ni femme". Au cours de ses divers stages en tant qu’enseignant, il était souvent une figure de plaisir. Chaque fois qu'il faisait ou pensait quelque chose, il écrivait presque toujours un livre ou une monographie sur le sujet. Un livre, un poème épique de 5 400 lignes, traite d'une théorie de l'évolution antérieure à celle de Darwin de plus de 20 ans. Un érudit admet qu'il pouvait faire des erreurs, mais parce qu'il pensait que «presque tout était possible», la pensée de Rafinesque était bien en avance sur son temps.
