Les humains utilisent ce qu'ils connaissent du monde biologique pour fabriquer des objets depuis des siècles - de la bière aux antibiotiques. Mais, si vous pouviez manipuler ce monde à un niveau très fondamental, génétique, pour créer quelque chose dont vous aviez besoin? Programmer une cellule pour produire une drogue, générer de l'énergie ou attaquer un agent pathogène dans le corps ressemble à de la science-fiction, mais c'est ce que promet le domaine émergent de la biologie synthétique.
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À un niveau très fondamental, la biologie synthétique est un peu comme construire une structure complexe à partir de Legos. Tout comme l’ingénieur Lego doit comprendre comment tous les petits blocs s’assemblent, les scientifiques doivent déterminer exactement de quels éléments génétiques ils ont besoin et comment ces éléments s’assemblent pour construire ces structures biologiques, qu’il s’agisse d’un gène, d’une voie impliquant quelques gènes, ou même un chromosome complet, une structure contenant des centaines de gènes.
Au cours des sept dernières années, une équipe internationale de chercheurs a découvert comment construire un chromosome de levure à partir de la base. Maintenant, ils en ont construit un et l'ont intégré avec succès dans une cellule de levure vivante. Leurs travaux, publiés aujourd'hui dans Science, marquent une avancée significative dans le domaine de la biologie synthétique - et une étape prudente vers la possibilité de créer des génomes de concepteur pour les plantes et les animaux.
"C'est le chromosome le plus profondément altéré jamais construit. Mais le jalon qui compte vraiment est son intégration dans une cellule de levure vivante", a déclaré Jef Boeke, généticien au Langone Medical Center de la NYU et co-auteur de l'étude.
Pourquoi la levure? D'une part, les humains ont une longue relation avec les champignons. La levure de bière ( Saccharomyces cerevisiae ) est utilisée depuis très longtemps pour fabriquer de la bière et cuire du pain. Aujourd'hui, le secteur moderne de la biotechnologie industrielle commence à utiliser la levure pour fabriquer des vaccins, des médicaments et des biocarburants. Dans le laboratoire de biologie moderne, la levure est également un organisme modèle car ses cellules fonctionnent de manière similaire aux cellules humaines. Les humains et la levure sont des eucaryotes, ce qui signifie que leurs cellules contiennent un noyau central appelé noyau qui stocke l’ADN dans des chromosomes étroitement enroulés. En conséquence, nous en savons beaucoup sur la biologie et la génétique des levures.
Le généticien Jef Boeke examine une plaque de colonies de levure contenant une version synthétique d'un chromosome spécifique (Photo: NYU Langone) Pour les organismes sans noyau cellulaire, la biologie synthétique a déjà produit des génomes entiers, cependant. Les scientifiques ont conçu et reproduit des virus pendant environ une décennie. En 2008, des chercheurs de l'institut J. Craig Venter du Maryland ont construit un génome bactérien complet et ont ensuite produit le premier organisme vivant doté d'un génome synthétique (une bactérie unicellulaire). Mais un tel génome microbien ne contient qu’un chromosome, alors que l’homme n’a 23 paires et la levure de bière en a 16. Avoir autant de gènes en jeu peut signifier beaucoup plus de variabilité, de sorte que modifier un gène pourrait avoir des implications considérables sur le génome.
Un des chromosomes de la levure, par exemple, contient un gène pour le type de conjugaison de la levure (un genre similaire au sexe) qui gouverne en soi plusieurs autres gènes du génome. Cela en a fait un point de départ intéressant pour Boeke et ses collègues. Sur un ordinateur, ils ont conçu ce à quoi ils voulaient ressembler leur version synthétique de ce chromosome. Puis, à l’Université Johns Hopkins de Baltimore, l’équipe de Boeke avait besoin d’ADN. Il a donc commencé à solliciter l’aide d’étudiants de premier cycle dans le cadre du cours «Construire un génome» en 2007. Les étudiants ont assemblé des nucléotides, des composés formant des extraits de séquence génétique ou "blocs de construction".
Pour coller ces blocs de construction en "minichunks" plus grands, les chercheurs ont utilisé différents traitements enzymatiques et ont même utilisé le mécanisme d'assemblage génétique de la levure. Enfin, ils ont profité de la tendance de la levure à recombiner des fragments d’ADN dans son propre génome pour les assembler morceau par morceau. Finalement, la levure a remplacé le chromosome d'origine sélectionné avec la version synthétique. Boeke compare l'ensemble du processus à la construction d'un livre: vous commencez par créer des mots, puis des paragraphes, des pages, des chapitres et enfin le livre lui-même.
Une fois qu'ils l'ont construit, Boeke et ses collègues ont voulu tester la fonctionnalité du chromosome synthétique dans les cellules de levure. Les chercheurs ont conçu le chromosome de manière à inclure des marqueurs spéciaux sur les gènes considérés comme non essentiels. Ces marqueurs ont été conçus de manière à pouvoir être déclenchés par une enzyme qui brouille, supprime ou duplique des gènes.
L’équipe a ensuite demandé aux marqueurs d’apporter systématiquement plus de 50 000 modifications au chromosome synthétique à des points spécifiques du code - une activité risquée, car des modifications aléatoires pourraient facilement tuer la cellule de levure. «C’est un chromosome très fortement modifié», déclare Boeke. Lorsqu'elles modifiaient ou supprimaient des gènes, certaines cellules se développaient mieux que d'autres dans des conditions variées, mais toutes les cellules se développaient.
En outre, quelles que soient les modifications apportées par les chercheurs aux conditions de croissance, les cellules contenant le chromosome synthétique engendraient toujours des colonies de levure. "En dépit de tous ces changements, nous avons en fait une levure qui ressemble à une levure, qui sent bon la levure et qui rend l'alcool semblable à une levure", déclare Boeke. "Nous ne pouvons pas vraiment la différencier, et pourtant c'est tellement Cela signifie que le génome de la levure - du moins les parties que les chercheurs ont amené à modifier - est très résistant et peut supporter de nombreuses mutations, une constatation assez impressionnante du point de vue du génie génétique.
Une carte du chromosome de levure de concepteur construit par Boeke et ses collègues. (Image: Boeke et al.) «Ce travail décrit le premier chromosome de designer eucaryote synthétisé à partir de rien, ce qui constitue une étape importante dans la construction d'un génome de designer eucaryote. Il ouvre la porte à de nombreuses questions scientifiques et techniques », a déclaré Huimin Zhao, ingénieur en biomoléculaire à l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign.
Par exemple, le chromosome synthétique fabriqué par l'équipe de Boeke est 14% plus petit que le chromosome normal qu'ils ont cherché à dupliquer. Alors, quel est le plus petit génome dont on aurait besoin pour fabriquer une cellule de levure fonctionnelle? Sur la base des méthodes appliquées ici, ils peuvent commencer à tester ces questions en laboratoire. Et bien que les voies de recherche abondent, Boeke indique que la prochaine étape pour son équipe consistera à utiliser ces techniques pour synthétiser l’ensemble du génome de la levure.
Après avoir synthétisé le génome, les chercheurs pourraient, en théorie, utiliser les marqueurs pour modifier différents gènes à une plus grande échelle. Ce pourrait leur permettre de personnaliser les cellules de levure avec des génomes synthétiques adaptés à des objectifs spécifiques.
Par exemple, certaines sociétés de biotechnologie ont déjà inséré des gènes dans des cellules de levure à réplication rapide afin de produire de grandes quantités d'une version synthétique de l'artémisinine, un médicament antipaludique, et la conception d'un génome de concepteur pourrait améliorer le processus de fabrication. Comment l'ingénierie d'un génome de concepteur améliorerait-elle le processus de fabrication? Quels nouveaux types de médicaments pourraient être fabriqués avec de la levure spécialement adaptée? Ou à un niveau moins altruiste, quels nouveaux types de bières? Que vous cherchiez à traiter des maladies humaines ou que vous vouliez simplement un rhume satisfaisant à la fin de la journée, la biologie synthétique est maintenant un pas de plus pour vous aider.
