La mise au point d'un vaccin contre le VIH a été un défi de taille qui a principalement abouti à un échec, mais les scientifiques ont maintenant identifié des facteurs clés qui permettent à certaines personnes de supprimer naturellement le virus du VIH - un travail susceptible de déboucher sur de meilleurs vaccins pour traiter et prévenir l'infection. Les chercheurs pensent avoir identifié des points cruciaux à la surface du virus où le système immunitaire peut lutter efficacement contre le VIH
La recherche, menée par le Ragon Institute, en collaboration avec divers affiliés de l’Université de Harvard et du Massachusetts Institute of Technology (MIT), est présentée dans un nouvel article publié dans la revue Science . Il repose sur une étude de deux petits groupes de personnes qui sont naturellement capables de contrôler la propagation du VIH beaucoup mieux que le patient moyen.
"Ce qui fait avancer la médecine, c'est vraiment d'apprendre des patients", déclare Bruce Walker, directeur du Ragon Institute et auteur principal de l'étude. «Il y a quelque chose dans la clinique qui ne correspond pas à la tendance habituelle, comme quelqu'un qui va vraiment bien malgré le fait d'être infecté par le VIH, qui identifie les valeurs aberrantes qui sont si essentielles pour expliquer tout le processus de la maladie.»
Un groupe appelé «contrôleurs de la virémie», moins de cinq pour cent des personnes infectées par le VIH, est capable de contenir le virus dans son sang à moins de 2 000 copies par millilitre pendant de nombreuses années, parfois des décennies, sans utiliser d'antirétroviraux. Les «contrôleurs d'élite», moins d'un demi pour cent des porteurs du VIH, ont un contrôle immunitaire encore plus puissant et sont capables de supprimer le virus au-dessous du niveau de détection (50 copies par millilitre de sang) en utilisant le test standard d'infection par le VIH. (Le VIH se propage généralement rapidement, infectant et détruisant les cellules du système immunitaire et laissant une personne de plus en plus vulnérable aux infections communes après environ dix ans sans traitement antirétroviral.) Ragon a identifié environ 1 800 contrôleurs au cours des quinze dernières années.
Des recherches antérieures ont identifié des modèles spécifiques d'antigène des leucocytes humains (HLA), marqueurs génétiques à la surface des cellules régulant le fonctionnement du système immunitaire, associés à une protection accrue contre le VIH. avoir un HLA spécifique augmente les chances pour une personne de contrôler le virus, cela n'a pas aidé du tout chez environ un tiers des patients. Quelque chose d'autre devait être impliqué dans la suppression du virus VIH.
La nouvelle recherche a examiné la structure même du VIH, en identifiant les différentes parties du virus ciblées par le système immunitaire pour tenter d’expliquer comment certaines personnes résistent à la propagation du VIH.
Le VIH s'assemble à la surface d'un macrophage infecté (un type de globule blanc). Les virions du VIH ont été marqués avec une étiquette fluorescente verte puis examinés au microscope à fluorescence. (Liza Gross / PLoS Biology e445 (2006) via CC BY 2.5) L’équipe de recherche Ragon s’est appuyée sur la Protein Data Bank, une base de données sur les structures tridimensionnelles des molécules protéiques, pour obtenir des informations sur 12 des 15 protéines composant le VIH. À l’aide d’une modélisation mathématique, elle a identifié des nœuds où le plus grand nombre de protéines sont liées. former le virus. La complexité de ces points de jonction physiques signifiait que toute modification des liens de ces nœuds aurait les effets les plus significatifs sur le fonctionnement du virus. Le VIH pourrait muter à d'autres endroits pour contrecarrer une attaque du système immunitaire sans affecter sérieusement la fonction du virus - mais pas à ces nœuds clés.
Ensuite, l’équipe de recherche a examiné où les lymphocytes T CD8, un élément clé du système immunitaire, ciblaient le VIH. Il s’avère que les lymphocytes T CD8 de la plupart des gens se font vacciner au hasard, frappant souvent des parties du virus qui peuvent facilement muter pour bloquer l'attaque.
Mais les lymphocytes T CD8 des contrôleurs virémiques et d’élite concentrent leur attaque sur les nœuds liés où le virus est le moins capable de muter pour émousser l’attaque. Le classement des nœuds par leurs connexions de protéines et les cellules spécifiques sur le virus ciblé par le système immunitaire ont produit un score de réseau. Plus le score de réseau est élevé, plus les cellules T CD8 réussissent à contrôler l'infection par le VIH - la structure HLA ne semble pas avoir d'importance.
En laboratoire, les chercheurs ont créé des versions du VIH mutées au niveau de ces nœuds clés et ont essayé d'infecter des lignées cellulaires, de la même manière que le virus se transmettrait naturellement à un patient. Mais les mutations ont considérablement altéré la capacité du virus à infecter les cellules et à se répliquer.
«Nous pensons que ces résultats pourraient avoir des implications majeures pour le développement de vaccins à lymphocytes T», a déclaré Gaurav Gaiha, co-auteur du document. Le développement de vaccins est un sujet de controverse parmi les chercheurs sur le VIH car la plupart des recherches sur les vaccins anti-VIH se concentrent actuellement sur les anticorps, une autre composante majeure du système immunitaire, plutôt que sur les cellules T pour générer une protection immunitaire contre l’infection.
Si cette approche a effectivement permis de mieux cerner les objectifs à atteindre en matière de VIH, il ne s’agit toujours que d’une première étape, mais cruciale. La prochaine étape consistera à trouver un moyen de générer et de fournir les bons lymphocytes T CD8 à ces cibles. Mais la science pourrait suivre les progrès rapides réalisés dans le développement de la thérapie CAR T-Cell pour lutter contre le cancer.
L’équipe Ragon a déjà annoncé son intention de développer un vaccin basé sur ces principes, qui sera d’abord utilisé comme mode de traitement plutôt que de prévention. «Si vous modifiez le système immunitaire en cas d’infection par le VIH, vous pouvez immédiatement vérifier si la charge virale est abaissée. C'est un suivi en temps réel de l'état du système immunitaire », déclare Walker. "Ensuite, une fois que nous aurons ces réponses, nous arrêterons le traitement et verrons s'ils peuvent contrôler [le virus], et nous devrions le savoir très rapidement."
Gaiha pense que cette approche d'analyse de réseau fonctionnera aussi bien avec d'autres agents pathogènes, en identifiant les sites cruciaux pour cibler les thérapies et les vaccins.
Cette nouvelle recherche constitue «une avancée majeure», déclare Steven Deeks, l'un des principaux chercheurs sur le VIH à l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), qui n'a pas participé à cette étude. «Il y a eu des centaines d'histoires sur la façon dont les contrôleurs du VIH font ce qu'ils font, mais très peu d'entre eux ont abouti à ce que j'appellerais des résultats exploitables, des choses que nous disons, utilisons ces informations à la clinique.»
Si des traitements peuvent être développés pour cibler les parties correctes du virus VIH, comme le font les corps des contrôleurs virémiques et élites naturellement, l'objectif à long terme de développer un vaccin contre le virus peut être possible. «Nous avons maintenant une thérapie que nous pouvons potentiellement utiliser», déclare Deeks.
